Прионные болезни человека

Подобное своеобразие патоморфологической картины определило и первичное (и до сих пор используемое) название всей группы этих необычных болезней – "трансмиссивные губкообразные энцефалопатии" (ТГЭ). Именно трансмиссивность губкообразных изменений только в центральной нервной системе и является их патогномоничным признаком. На протяжении нескольких десятилетий все попытки обнаружить возбудителей ТГЭ заканчивались неудачей, хотя инфекционная природа их была точно доказана многочисленными опытами передачи заболеваний различным животным и не вызывала сомнений. Вместе с тем на протяжении этих лет накапливались данные, которые не прямо, но косвенно позволяли судить по крайней мере о некоторых свойствах возбудителей ТГЭ. И первые же положительные результаты подтвердили правильность или во всяком случае эффективность вирусологического подхода в изучении этиологии ТГЭ. Не имея возможности работать с самим этиологическим агентом, исследователи предприняли разностороннее изучение инфицированной мозговой ткани, наивысшее содержание инфекционного агента в которой было давно установлено. При этом оказалось, что предполагаемый инфекционный агент обладает следующими свойствами: • способен проходить через бактериальные фильтры с диаметром пор от 25 до 100 нм; • не способен размножаться на искусственных питательных средах; • воспроизводит феномен титрования (вызывает гибель зараженных животных при высоких значениях ИД5о); • накапливается до титров 105 - 1011 на 1 г мозговой ткани; • способен первоначально репродуцироваться в селезенке и других органах ретикулоэндотелиальной системы, а затем в мозговой ткани; • способен к адаптации к новому хозяину, что нередко сопровождается укорочением инкубационного периода; • характеризуется наличием генетического контроля чувствительности у некоторых хозяев (например, у овец и мышей для возбудителя скрепи); • имеется специфический круг хозяев для данного штамма возбудителя; • может регистрироваться изменение патогенности и вирулентности у разных штаммов для различного круга хозяев; • возможна селекция штаммов из дикого типа; • возможно воспроизведение феномена интерференции (например, медленно репродуцирующегося штамма возбудителя скрепи с быстро репродуцирующимся штаммом в организме мышей); • возможна персистенция в культуре клеток, полученных из органов и тканей зараженного организма. Однако наряду с приведенными признаками у возбудителей ТГЭ были обнаружены свойства, которые отличались от таковых у известных вирусов. Так, возбудители ТГЭ оказались устойчивыми к действию бета-пропиолактона, формальдегида, глутаральдегида, ЭДТА, нуклеаз (РНКазы А и III, ДНКазы I), псораленов, нагревания до 80°С (при неполной инактивации в условиях кипячения), УФ-лучей, ионизирующей радиации, ультразвука. Более того, ни одним из инфекционных материалов, полученных от животных или людей, погибших от ТГЭ, долгое время не удавалось заразить интактные клеточные культуры. Перечисленные своеобразные свойства дали основание рассматривать возбудителей ТГЭ как "необычные вирусы". В связи с этим и сами заболевания некоторое время подразделяли на две группы: медленные инфекции, вызываемые обычными вирусами, и медленные инфекции, вызываемые необычными вирусами.

Был проанализирован аминокислотный состав PrP 27–30 и определена последовательность 15 аминокислотных остатков в его полипептидной цепи. В последующем из головного мозга зараженных скрепи хомяков был выделен мажорный белок с молекулярной массой 33–37 кДа, обозначенный как HaSp 33–37; его выделение проводилось без этапа обработки протеазами. Обработка HaSp 33–37 протеазой К приводила к получению продукта, электрофоретически неотличимого от РrР 27–30. Была определена последовательность 22 аминокислотных остатков HaSp 33–37. Авторы полагали, что HaSp 33–37 представляет собой интактную форму белка возбудителя скрепи. Были изучены также некоторые другие характеристики прионов скрепи и болезни Крейтцфельдта–Якоба. В частности, при изучении липосом было подтверждено предположение о том, что инфекционная частица скрепи содержит 2 молекулы PrPSc и показано наличие вставок в ген приона при семейных случаях болезни Крейтцфельдта–Якоба и синдрома Герстманна–Штреусслера–Шейнкера. Важным шагом, имеющим как теоретическое, так и методическое значение, было получение антител при использовании в качестве антигенов высокоочищенных прионов скрепи. В сыворотках кроликов, иммунизированных РrР 27–30, определяли антитела, специфически реагирующие с РrР 27–30 и с несколькими белками с более низкой молекулярной массой, очевидно, имеющими общую антигенную детерминанту с РrР 27–30 или являющимися продуктами его расщепления. Полученные антисыворотки не взаимодействовали с соответствующими белками, выделенными из головного мозга нормальных незараженных животных. Используя полученную антисыворотку с пероксидазной меткой, удалось показать локализацию прионов в определенных отделах головного мозга зараженных животных. В соответствии с ранее полученными данными структуры, связанные с меченой антисывороткой, обладали характеристикой амилоидных бляшек. Получение и использование антисыворотки к синтетическому пептиду, соответствующему -концевой части приона скрепи, позволили провести индикацию белка скрепи-ассоциированных фибрилл в головном мозге, селезенке и лимфатических узлах зараженных животных. При этом положительные результаты были получены на ранних этапах инкубационного периода скрепи. Развитие представлений о прионной природе возбудителя скрепи позволило сделать еще один решающий шаг в познании природы этих необычных агентов. В 1985 г. группе исследователей удалось выделить и охарактеризовать ген, кодирующий PrP 27–30. Оказалось, что этот ген содержится в ДНК, выделенной из мозга как скрепи-инфицированных, так и нормальных животных; соответственно м РНК для PrPC была обнаружена в головном мозге и в других тканях как инфицированных скрепи, так и нормальных животных. Используя соответствующую антисыворотку, удалось показать, что в тканях незараженных животных содержится белок, антигенно родственный PrP 27–30, но отличающийся от него чувствительностью к обработке протеазой К. Были получены доказательства того, что PrPC не кодируется гипотетической нуклеиновой кислотой агента. Эта точка зрения поддерживается в работах R.M.Ridley, H.F.Barker (1997). На основе этих данных были изучены биогенез и трансмембранная ориентация клеточной изоформы белка приона скрепи.

В силу существования межвидовых барьеров мыши устойчивы к заражению прионами, выделенными из мозга больных хомяков, но трансгенных мышей, несущих ген PR P хомяка, легко заразить с помощью инокуляции суспензии клеток мозга больного хомяка. Все перечисленные факты полностью согласуются с теорией о белковой природе прионов. Животные, лишенные гена PR P, не заболевают просто потому, что их клетки не содержат белка, подверженного конформационной перестройке. При увеличении количества молекул этого белка должна возрастать вероятность спонтанного перехода какой-либо из молекул в патогенную форму. Существование наследственной предрасположенности к прионным заболеваниям связано с тем, что мутации увеличивают вероятность прионного превращения белка PrP. Менее выраженная способность к инфицированию у "чужого" приона при межвидовом заражении может объясняться пониженной способностью PrPSc передавать свое патогенное состояние PrPC несколько отличающемуся от него по первичной структуре. Итак, возможность заражения особей одного вида с помощью прионов, выделенных из тканей мозга особей другого вида, способствовала использованию лабораторных животных (мышей и хомяков) для изучения природы прионов и вызываемых ими болезней. В то же время отсутствие межвидовых барьеров на пути распространения прионов означает принципиальную возможность их передачи от животных человеку. Действительно, в последнее время проблема прионов приобрела существенное практическое значение в связи со вспышками соответствующих эпизоотии среди сельскохозяйственных животных в некоторых европейских странах, а также с появлением наблюдений о возможности передачи этих заболеваний от животных человеку. В настоящее время получен ряд серьезных свидетельств, указывающих на опасность заражения человека прионами животных. При этом наиболее убедительные доказательства базируются на результатах, полученных с использованием трансгенных лабораторных животных. ПАТОЛОГИЯ ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ ПРИ ПРИОННЫХ БОЛЕЗНЯХ ЧЕЛОВЕКА В настоящее время известно 4 прионных заболевания: болезнь Крейтцфельдта- Якоба (БКЯ), куру, синдром Герстманна-Штреусслера-Шейнкера (СГШШ) и фатальная семейная инсомния (ФСИ). Основную массу прионных болезней составляет БКЯ, чаще всего в виде спорадических случаев, в 10% случаев БКЯ носит семейный характер. Наблюдается также ятрогенная форма БКЯ, которая, как и куру, манифестирует как инфекция в результате случайного заражения прионными болезнями. СГШШ и ФСИ являются доминантно наследуемыми прионными болезнями, которые, как было показано, вызываются мутациями прионного гена. В нашей стране опубликованы лишь единичные работы с описанием морфологических изменений ЦНС при спорадических случаях БКЯ. Нами опубликованы данные о прижизненной морфологической диагностике двух спорадических случаев БКЯ на основе исследования биоптатов коры большого мозга с использованием световой и электронной микроскопии, в которых диагноз в дальнейшем был подтвержден на аутопсии. Отсутствуют работы, посвященные морфологическим изменениям мозга при других формах прионных заболеваний. В то же время за рубежом в последние годы значительно возросло число публикаций, в том числе и обобщающих, в которых на основании уже довольно большого числа наблюдений подробно описаны особенности изменений ЦНС при всех на сегодняшний день известных формах прионных заболеваний, включая куру, БКЯ (спорадическую, наследственную, ятрогенную формы и новый вариант), СГШШ и ФСИ.

Алфавитно-предметный указатель к систематическому каталогу

Алфавитно-предметный указатель к систематическому каталогу

Алфавитно-предметный указатель к систематическому каталогу

Прион

Генетическая инженерия

Структура и состояние водоснабжения и водосброса, подземных вод и артезианских скважин города Киева

Экзаменационные билеты по курсу "Биология" (9 класс сш)

Паразитология

Микробиология

Сердечно-сосудистые заболевания

Чудо голодания

Влияние окружающей среды на здоровье человека

Практическое гомеопатическое лекарствоведение

Химическое загрязнение среды промышленностью

Экология и здоровье человека

Влияние изменений окружающей среды на здоровье человека

Проблемы загрязнения окружающей среды

Природа